冷冻电镜技术研究获希望

2021-03-01 网络
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[科技新闻]冷冻电镜技术研究获希望

原题目:冷冻电镜手艺研究获希望

克日,中国科学院深圳先进手艺研究院盘算机辅助药物设计中央研究员袁曙光课题组与德国马克斯·普朗克生物物理学研究所互助,行使真实细胞膜冷冻电镜手艺,剖析了血清素受体5-HT 3 离子通道的高分辨率三维精致结构,并通过生物盘算系统阐述其信号转导的分子原理。相关研究成果以 Asymmetric opening of the homopentameric 5-HT 3A serotonin receptor in lipid bilayers 为题,揭晓在 Nature Communications 上。

该研究首次证实传统的人造细胞膜环境下所剖析的冷冻结构与真实细胞膜环境下的结构差异很大(主链RMSD高达33埃),与传统以为的在人造细胞膜或沉淀剂的环境下所剖析的膜卵白三维结构与其心理状态下的结构相同的看法差别。此外,通过全原子分子动力学模拟的方式,团队发现激动剂可正常激活真实细胞膜环境下所剖析的结构,而不能激活在人造细胞膜环境下所剖析的结构。这进一步佐证了人造细胞膜或沉淀剂环境下所剖析的膜卵白三维结构与真实心理状态差异很大,不一定具有心理活性。

血清素受体(或称5-羟色胺受体)是在中枢和周围神经系统中发现的一组G卵白偶联受体(GPCR)和配体门控离子通道(LGIC),位于动物神经细胞和其他类型细胞的细胞膜,并介导血清素作为内源性配体和普遍局限的药物和致幻药物的作用。血清素受体可分为七个亚科5-HT 1 、5-HT 2 、5-HT 3 、5-HT 4 、5-HT 5 、5-HT 6 、5-HT 7 。其中,5-HT 3 与抑郁症、吐逆、止疼等疾病密切相关,是新药研发的主要靶点。

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该研究首次在真实细胞膜环境下剖析出5-HT 3 受体的三维精致冷冻电镜结构(PDB:6Y5A)。其主链的RMSD与人造细胞膜环境下剖析的结构差异高达33埃;离子通道半径差异高达5埃。通过心理状态环境下的全原子分子动力学模拟发现,在人造细胞膜环境下剖析的结构与激动剂连系后,不能激活5-HT 3 受体形成延续水分子通路,不能激活5-HT 3 受体行使心理功效和信号转导。而团队在真实细胞膜环境下所剖析的结构在相同条件下可正常激活5-HT 3 离子通道并行使正常的信号转导。

现在,较多膜卵白靶标的三维结构均在人造细胞膜和沉淀剂的环境下所剖析。该研究在真实细胞膜环境下剖析出主要膜卵白靶标的三维结构,为基于结构的药物研发提供了可靠的理论基础,减少了新药研发的试错成本。袁曙光、德国马普生物物理所研究员Mikhail Kudryashev为论文的配合通讯作者,德国马普生物物理所博士张盈怡、博士Patricia M. Dijkman为论文的配合第一作者。深圳先进院博士后邹荣峰、教授Horst Vogel介入了该研究。

真实细胞膜环境下的结构与人造细胞膜环境下5-HT 3 受体结构与功效的差异

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